氟氟尿嘧啶类药物化疗后致5人死亡!可能与这个酶相关

原题目:氟氟尿嘧啶类药物化疗后致5人逝世亡!可能与这个酶相干

5-Fu(5-Fluorouracil,5-氟尿嘧啶)是普遍利用于包含头颈部肿瘤、乳腺肿瘤、消化道肿瘤在内的多种恶性肿瘤的化疗药物,2019年,法国和英国接踵产生了5起氟尿嘧啶类药物全身化疗后引起的逝世亡事务。这些患者的逝世因与该药代谢相干的一种酶相干—DPD(dihydropyrimidine dehydrogenase,二氢嘧啶脱氢酶)。

DPD是5-Fu体内代谢的肇端酶和限速酶,80%-90%的5-Fu在肝脏经DPD代谢天生二氢氟尿嘧啶后被排出体外,DPD与5-Fu的疗效、体内代谢效力及毒性反映等亲密相干。前文所述的这些化疗后逝世亡的患者,被猜忌体内存在DPD酶缺点,因而导致5-Fu在体内蓄积,终极因药物毒性而逝世亡。过后,这些患者的家眷训斥病院没有在化疗进步行药物敏感性检测。这些事务也引起一些质疑:DPD酶检测是否应当纳进惯例的肿瘤临床化疗实践中?

今天,我们就来聊聊氟尿嘧啶类药物与DPD的这些事儿。

01、欧洲药品治理局最新通知布告:应用氟尿嘧啶类药物化疗前需进行DPD检测

就在本年3月13日,欧洲药品治理局(European medicines agency, EMA)发出最新通知布告提出:癌症病人在接收全身性氟尿嘧啶类(包含在体内代谢后能发生氟尿嘧啶的药物,如:卡培他滨、替吉奥等)化疗药物前,需进行DPD检测,以包管化疗的平安性和有用性,有利于制订公道的个别化化疗计划,而对于须要局部应用氟尿嘧啶类药物的患者,则不需要进行DPD检测。

图1 欧洲药品治理局提出氟尿嘧啶类化疗前需进行DPD检测

欧洲药物警惕风险评估委员会(Pharmacovigilance risk assessment committee, PRAC)指出,可以经由过程检测血液中尿嘧啶的浓度,或者检测DPD相干基因的突变情形,来评估个别DPD的程度。对于DPD功效障碍的病人,公道削减氟尿嘧啶类化疗药物剂量,可以有用避免严重的、可能要挟性命的毒性感化,可是具体的削减剂量尺度指南还没有树立。

对于抗严重真菌沾染的药物氟胞嘧啶,PRAC指出,固然氟胞嘧啶在体内可以代谢发生氟尿嘧啶,可是为了避免病情被耽搁,不须要进行用药前的DPD检测。对于已知有完整DPD功效障碍的病人,要避免应用氟胞嘧啶,而对于已知有部门DPD功效障碍的病人,应用氟胞嘧啶后假如呈现严重毒副感化,要实时停药。

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02、是否应惯例进行DPD检测仍存在争议

可是,学界对于氟尿嘧啶类化疗药物应用前是否须要进行DPD检测有着分歧的看法。

牛津年夜学癌症和血液学中间的David Kerr传授以为,对于在胚系基因检测中已发明有显明DPD缺点的病人,应当削减50%的化疗药物用药剂量并进行亲密的随访。

另一位英国专家、Buckingham癌症医学中间的Karol Sikora传授却否决进行惯例的DPD检测,他以为DPD多态性并不是影响药物敏感性的独一身分,还有很多其他身分在彼此制衡。即使有基因组学检测的证据,也不克不及以为所有异常的DPD基因城市引起较高的药物毒性。

Karol Sikora传授指出,只有不到10%的病人可能呈现严重的题目,而只有年夜约1%的病人须要治疗,削减剂量或者其他治疗办法(例如应用尿苷三乙酸酯这种解毒剂)是须要的,但没有需要对所有病人进行周全监测。别的,还有一些美国的肿瘤学专家也指出,不须要进行惯例的DPD检测

03、我国患者DPD功效缺点常见吗?到底若何检测?

DPD功效缺点在分歧人种中的产生率有必定差别,在高加索人种中,DPD功效部门异常产生率约3%-5%,而在亚洲人种中只有0-0.7%。

一项针对我国汉族人群外周血DPD活气的研讨发明,外周血DPD活气与年纪呈负相干,与性别无关;当个别肝肾功效异常时,外周血DPD活气下降,怀孕会引起DPD活气的升高。临床上可以经由过程测定DPD活性来猜测嘧啶类化疗药物的疗效和毒性,但因为受时辰节律及治疗等身分的影响,难以客不雅正确丈量酶活性。此时,基因检测是优先推举的检测方式。

DPYD是编码DPD的基因,位于染色体1p22上,全长约950kb,共包含23个外显子。DPYD基因多态性包含反复、缺掉、插进以及单核苷酸多态性(SNP),此中以SNP最为常见。2015年一项在亚洲开展的针对DPYD突变的Meta剖析成果显示:DPYD*5突变在中国人群的突变频率能到达20%以上,DPYD*9A突变在中国人群的突变频率为7.04%,而没有检测到西方常见的DPYD*2A突变。这几种检测到的多态性位点均与氟尿嘧啶类药物的化疗毒性相干。

图2 DPYD基因常见的突变类型(左)及碱基替换方法(右)

04、DPD检测的临床意义

今朝我国粹者广泛以为,5-Fu化疗进步行DPD检测的临床意义重要包含以下几点:

①猜测5-Fu化疗的敏感性:肿瘤组织中DPD的活性与5-FU化疗的敏感性呈负相干,检测DPD有助于判定病人对5-Fu化疗的敏感水平;

②猜测5-Fu化疗的毒性:DPD的检测有助于断定用药剂量,避免剂量过年夜引起的化疗毒性;

③作为结合用药的根据:5-Fu结合DPD克制剂(如:吉美嘧啶、5-乙炔基尿嘧啶)可进步化疗疗效,部门复方制剂(如:替吉奥)已获得明显的临床疗效;

④应用心理节律进行时辰化疗:DPD活性具有心理节律性,一般情形下,在清晨1点最高,下战书13点最低,在DPD较低的时段进行化疗可以进步疗效;

⑤研讨分歧组织中DPD的活性:有相干的研讨发明DPD活性在肿瘤组织及正常组织中的差别很年夜, 且两者间无相干性。正常组织中DPD活性过低, 会引起5-Fu在体内蓄积, 增添5-Fu的毒性, 而在肿瘤中DPD活性过高,会加快5-Fu在体内的代谢,下降化疗疗效。

关于是否应当惯例在氟尿嘧啶类药物全身化疗进步行DPD检测,我国各类肿瘤临床诊疗指南中尚未有明白的定论,可是对于已知有DPD功效障碍的病人,应谨严用药,亲密随访,避免严重化疗毒副感化的产生。

参考文献

[1]Guimbaud R, Guichard S, Dusseau C, et al.Dihydropyrimidine de-hydrogenase activity in normal, inflammatory and tumour tissues ofcolon and liver in humans[J].Cancer Chemother Pharmcol, 2000, 45:477-482.

[2]Wang D,Yu X,Wang X.High/positive expression of 5-fluorouracil metabolic enzymes predicts

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